澳银INSIGHTS|多肽药物行业分析
近年来，随着生物技术、合成技术及分析技术的快速发展，多肽药物已经成为一个重要的生命科学研究领域，多肽药物其适应症广、安全性高、效果显著并且较蛋白分子相比空间结构较为简单具有较低的免疫原性。如今，多肽相关产品已经广泛用于肿瘤、心脑血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，以及诸多保健食品和化妆品当中[1-4]。
*多肽药物空间结构
资料来源：公开资料整理
根据 QYResearch 统计：
全球多肽药物市场规模在 2010 年约为 152 亿美元，到 2018 年已达到 285 亿美元，复合年均增长率达到 8.17%，相比 2018 年全球医药市场约 1.3 万亿美元的规模，多肽类药物市场规模占比仅为2.19％，且多肽药物市场规模的增速约为全球药物市场规模整体增速的2倍。
预计未来多肽药物市场将以 7.9%的年均复合增长率增长，2021年达到358亿美元市场规模，在 2027 年市场规模达到 495 亿美元水平，多肽药物市场具有巨大增长空间。
*全球多肽药物市场规模（单位：亿美元）
*2016-2020年全球医药市场细分市场
（单位：亿美元）
从2016年-2020年沙利文的报告数据来看，目前全球范围内，化药仍然是医药市场的主力，但是从2016年开始，多肽药物的市场逐年递增，到2020年全球的多肽药物市场已经达到628亿美元，并且逐年递增。
2016-2020年全球肽类药物市场地区分布情况
（单位：亿元）
资料来源：弗若斯特沙利文
从数据来看，美国是全球肽类药物的市场领先全球，市场规模从206年的340亿美元增长到2020年的361亿美元，年复合增长1.4%。
国内的肽类药物起步较晚，国内多肽类药物行业在我国尚处于成长期阶段，但是，中国肽类药物的增长速率较高，中国的肽类药物市场规模则是从2016年的63亿美元上升至2020年的85亿美元，年复合增速达到了8%，远远超过了全球增速。
随着中国对于创新药研发的鼓励以及仿制药一致性评价等众多利好政策的出台和落地，预计未来中国肽类药物的市场将进一步的扩容，并且，随着更多先进技术的发展，未来多肽药从适应症、给药途径等多个方面进行突破，未来肽类药物市场不可限量。
根据弗若斯特沙利文的资料，截至2020年底，全球市场约有80种获批肽类药物，约440种处于进行中的临床试验，另有超1000种正在进行临床前研究；
*全球已经上市多肽药物汇总（按时间顺序）
数据来源：公开资料整理
根据不完全统计，目前多肽药物处于3期临床的高达60多种，涉及肿瘤、内分泌代谢、血液病、皮肤疾病以及罕见病等领域。多款产品同时进行中美双报。
20世纪初肽类被首次合成[5]，20实际50年美国科学家du Vigneaud等[6]合成第一种多肽—催产素。几十年来多肽合成发展迅速，目前多肽合成方法可分为生物合成法和化学合成法以及一些具有产业前景的新型合成法。
*多肽合成方法示意图[7]
天然化学连接（NCL）是用于合成天然骨架蛋白或中等大小修饰蛋白的有效连接方法。天然化学连接是化学连接的重要扩展
多肽药物的筛选可以大概分为以下两类
人工改造筛选
“人工改造”筛选，是在天然的多肽分子的基础上做一系列药化改造和性质检测，使得分子具备成为药物的潜质。
许多多肽药物都是源自于天然多肽分子，例如：齐考诺肽、奥曲肽等。人们经过对其理化性质的改造改变其半衰期等性质，从而得到多肽药物。
高通量筛选
在理性改造的基础上，借鉴化药高通量筛选策略，随着近年来生物学、计算机科学等技术的不断进步，多肽药物的改造也变得越来越先进和高效。
以纯人工设计的多肽文库为起点，通过特定的筛选策略，从而获得苗头化合物的策略。通过将大量量特定长度且序列不同的小肽进行集合，形成肽库。它包括了该长度短肽中各种(或绝大部分)氨基酸序列的排列组合。
多肽文库是一种强大的筛选工具。它用于从大批量多肽中筛选极少量具关键生物活性的多肽。多肽文库在蛋白质组学及其相关领域应用范围非常广泛，如药物研发、蛋白-蛋白相互作用、抗原表位筛选、GPCR配体筛选、蛋白功能分析、酶底物或抑制剂筛选、信使分子研发及多肽/蛋白信号对答等。
*利用肽库高通量筛选示意图
自从胰岛素发现以来，科学家一直尝试开发可以口服的多肽药物[24]。但是多肽药物口服生物利用度，在胃和肠液中的稳定性不佳，并且通过肠屏障的吸收率交叉，因此多肽药物口服是一项巨大的挑战。
安全性高、疗效好、成本低的药物是人类永恒的追求。多肽药物由于其独特的理化性质和生物学功能等诸多优点，未来多肽药物的市场不可限量。
目前，根据不完全统计，全球上市的多肽药物有80余种，在临床的管线超过600个，临床前的数量破千。全球多肽药物的市场逐渐火热。
近年来，我国随着生物技术的不断进步，多肽药物研发科学家队伍的壮大等诸多利好因素，我国多肽药物的产业链已经基本形成。虽然我们还不是多肽药物的强国，但是随着我国整个多肽药物研发的产业链的日趋成熟，随着从多肽发现、筛选、合成到纯化等不同步骤的关键壁垒被突破，未来国内的多肽行业一定会日胜一日。
中晟全肽
湖南中晟全肽生化有限公司成立于2017年1月，是一家致力于推动全球多肽新药研发领域创新的生物医药高科技企业，总部位于中国株洲，在美国设有子公司。中晟全肽拥有全球独创的多肽信息压缩技术（PICT)，并已构建完成包含近五亿种多肽信息的超大型多肽实体库，为多肽新药发现提供了全球独有的“种子库”，解决了全球多肽新药发现端“卡脖子”技术难题。
公司建有高通量新药筛选平台，并可依托公司自主构建的超大型多肽库，针对已知或新兴靶点进行高通量筛选，可显著加快多肽新药的发现进程，缩短新药研发周期。该平台针对多个靶点筛选出的苗头化合物已取得阶段性验证结果，证明了具备开展新药商业化筛选服务的能力。中晟全肽吸引了众多海外高层次研发人才加盟，具有极强的药物研发服务能力，已与多家知名药企达成新药研发商务合作，随着公司业务的拓展和自研管线布局，将推动多肽创新药市场发展繁荣，让多肽创新药物得以低成本惠及全球患者，造福人类健康
近日，“小巨人”湖南中晟全肽生化有限公司（以下简称“中晟全肽”）宣布和阿斯利康（AstraZeneca）达成一个近3亿元的合作，该项研究旨在针对一个选定的靶标蛋白发现具有高亲和力活性的多肽分子。
中科新进
中科新进公司2021年6月于深圳成立，由中科院深圳先进技术研究院专家任培根教授和从事多肽药物工艺开发和生产的的覃亮政共同创立，公司致力于打造全球first-in-class多肽药物研发。
公司的核心产品是基于任博经过十几年基础研究发现的Metabolitin（MTL） 通过新途径MTL-GPRC6A-Neurotensin抑制小肠对脂质的吸收，通过新途径MTL-GPRC6A-GLP-1调节血糖开发的用于治疗NASH和肥胖的多肽新药。
目前，中科新进的产品临床前的试验已经基本完成，安全性、有效性良好。预计今年开展临床研究。
参考文献：
[1]Henninot A, Collins J C, Nuss J M. The current state of peptide drug discovery: back to the future.[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61(4): 1382-1414.
[2] Strohmaier K, Franze R, Adam K H. Location and characterization of the antigenic portion of the FMDV immunizing protein[J]. The Journal of General Virology, 1982, 59(2): 295-306.
[3] Camilio K A, Rekdal O, Sveinbjörnsson B. LTX-315 (Oncopore™): a short synthetic anticancer peptide and novel immunotherapeutic agent[J]. Oncoimmunology, 2014, 3: e29181.
[4] Gan B H, Siriwardena T N, Javor S, et al. Fluorescence imaging of bacterial killing by antimicrobial peptide dendrimer G3KL[J]. ACS Infectious Diseases, 2019, 5(12): 2164-2173.
[5] Jaradat D M M. Thirteen decades of peptide synthesis: key developments in solid phase peptide synthesis and amide bond formation utilized in peptide ligation[J]. Amino Acids, 2018, 50 (1): 39-68
[6] du Vigneaud V, Ressler C, Swan J M, et al. The synthesis of an octapeptide amide with hormonal activity of oxytocin[J]. Journal of the American Chemical Society, 1953, 75(19): 4879-4880.
[7]郑龙,田佳鑫,张泽鹏,郭建,朱晖,谢慧翔,何润泽,洪文晶.多肽药物制备工艺研究进展[J].化工学报,2021,72(07):3538-3550.
[8] Wang R C, Zhai S Y, Liang Y T, et al. Antibacterial effects of a polypeptide-enriched extract of Rana chensinensis via the regulation of energy metabolism[J]. Molecular Biology Reports, 2020, 47(6): 4477-4483.
[9] Gasu E N, Ahor H S, Borquaye L S. Peptide extract from Olivancillaria hiatula exhibits broad-spectrum antibacterial activity[J]. BioMed Research International, 2018, 2018: 6010572
[10] Wu Q Y, Du J J, Jia J Q, et al. Production of ACE inhibitory peptides from sweet sorghum grain protein using alcalase: hydrolysis kinetic, purification and molecular docking study[J]. Food Chemistry, 2016, 199: 140-149.
[11] 王立晖, 袁永俊, 李娅奇 . 生物活性多肽制备与纯化的研究进展[J]. 安徽农业科学, 2012, 40(14): 8021-8023.
[12] Wang S Q, Liu F X, Wu J, et al. Study on optimization of extraction process and resistance to oxidation of polypeptide from sea cucumber waste liquid[J]. IOP Conference Series: Earth and Environmental Science, 2020, 559: 012025.
[13] 尹乐斌, 周娟, 何平, 等 . 乳酸菌发酵豆清液制备多肽及其体外抗氧化活性研究[J]. 食品与发酵工业, 2020, 46(11): 131-137.
[14] Jemil I, Mora L, Nasri R, et al. A peptidomic approach for the identification of antioxidant and ACE-inhibitory peptides in sardinelle protein hydrolysates fermented by Bacillus subtilis A26 and Bacillus amyloliquefaciens An6[J]. Food Research International, 2016, 89: 347-358.
[15] 林静莲, 黄敏华, 王蒙, 等 . 降糖多肽 Brevinin-2GUb 的高效表达及活性鉴定[J]. 现代食品科技, 2020, 36(5): 155-162.
[16] Herbel V, Schäfer H, Wink M. Recombinant production of snakin-2 (an antimicrobial peptide from tomato) in E. coli and analysis of its bioactivity[J]. Molecules (Basel, Switzerland), 2015, 20(8):14889-14901.
[17] Verlander M. Industrial applications of solid-phase peptide synthesis — a status report[J]. International Journal of Peptide Research and Therapeutics, 2007, 13(1/2): 75-82.
[18] Shimodaira S, Asano Y, Arai K, et al. Selenoglutathione diselenide: unique redox reactions in the GPx-like catalytic cycle and repairing of disulfide bonds in scrambled protein[J]. Biochemistry, 2017, 56(42): 5644-5653.
[19] 李士杰, 杨洋, 崔营营, 等 . 微通道连续流动高效绿色合成亮丙瑞林[J]. 高等学校化学学报, 2020, 41(7): 1559-1566.
[20] Merrifield R B. Solid phase peptide synthesis (Ⅰ): The synthesis of a tetrapeptide[J]. Journal of the American Chemical Society,1963, 85(14): 2149-2154.
[21] 黄蓓.多肽固相合成研究进展[J]. 河南化工, 2013, 30(1): 28-30,58.
[22] Mäde V, Els-Heindl S, Beck-Sickinger A G. Automated solid-phase peptide synthesis to obtain therapeutic peptides[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2014, 10: 1197-1212.
[23] Erak M, Bellmann-Sickert K, Els-Heindl S , et al. Peptide chemistry toolbox - transforming natural peptides into peptide therapeutics
[24] ZHU Q, CHEN Z, PAUL P K, et al. Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives[J]. Acta Pharm. Sin. B, 2021, 11(8): 2416-2448.
[25] DURÁN-LOBATO M, NIU Z, ALONSO M J. Oral Delivery of biologics for precision medicine[J]. Adv. Mater., 2020, 32(13): e1901935.
[26] LIU C, KOU Y, ZHANG X, et al. Strategies and industrial perspectives to improve oral absorption of biological macromolecules[J]. Expert. Opin. Drug Deliv., 2018, 15(3): 223-233.
[27] SMART A L, GAISFORD S, BASIT A W. Oral peptide and protein delivery: Intestinal obstacles and commercial prospects[J]. Expert. Opin. Drug Deliv., 2014, 11(8): 1323-1335.
[28] STILLHART C, VUČIĆEVIĆ K, AUGUSTIJNS P, et al. Impact of gastrointestinal physiology on drug absorption in special populations--an UNGAP review[J]. Eur. J. Pharm. Sci., 2020, 147: 105280.
[29] KHAN M S, ROBERTS M S. Challenges and innovations of drug delivery in older age[J]. Adv. Drug Deliv. Rev., 2018, 135: 3-38.
[30] KOZIOLEK M, GRIMM M, BECKER D, et al. Investigation of pH and temperature profiles in the GI tract of fasted human subjects using the intellicap(®) system[J]. J. Pharm. Sci., 2015, 104(9): 2855-2863.
[31] GRACIA R, YUS C, ABIAN O, et al. Enzyme structure and function protection from gastrointestinal degradation using enteric coatings[J]. Int. J. Biol. Macromol., 2018, 119: 413-422.
[32]王彬,段丛雪,王珊珊,陈旺,冯自立.多肽药物口服给药稳定性研究进展[J/OL].化学试剂:1-11[2022-12-05].DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2022.0365.
[33] ZHANG W, LI Y, ZOU P, et al. The effects of pharmaceutical excipients on gastrointestinal tract metabolic enzymes and transporters-an update[J]. AAPS J., 2016, 18(4): 830-843
[34] BOEGH M, NIELSEN H M. Mucus as a barrier to drug delivery-understanding and mimicking the barrier properties[J]. Basic Clin. Pharm. Toxicol., 2015, 116(3): 179-186.
[35] WU L, SHAN W, ZHANG Z, et al. Engineering nanomaterials to overcome the mucosal barrier by modulating surface properties[J]. Adv. Drug Deliv. Rev., 2018, 124: 150-163.
[36] ZHANG X, CHENG H, DONG W, et al. Design and intestinal mucus penetration mechanism of core-shell nanocomplex[J]. J. Control. Release, 2018, 272: 29-38.
