澳银INSIGHTS | 浅谈医疗可穿戴设备（下）
上期给大家介绍了医疗可穿戴设备的基本情况以及临床应用浅谈医疗可穿戴设备（上），本期我们来聊聊医疗可穿戴设备在科技前沿领域的应用探索。
科技前沿探索
1.无线感知眼压并给药的隐形眼镜[1]
青光眼是常见的致盲性眼部疾病之一，主要发病原因是病理性眼压增高导致视神经出现萎缩。临床诊断上的金标准是视野的缺损，而眼压升高则是一个常用的指标。青光眼由于眼压（IOP）增高而引起视盘（亦称视乳头）凹陷、视野缺损，最终可以导致失明的严重眼病。正常人的眼压为10～21毫米汞柱，超过24毫米汞柱为病理现象。
由于眼压随人类活动、昼夜节律、季节更替而变化，它需要长期和持续的跟踪来分析关键的眼压波动，以确定最佳治疗条件。但目前眼压测量技术非常有限，监测都需要在医院专业的设备以及专业医师的操作下进行，更不用提全天监控眼压了，这给青光眼的诊断与治疗带来了很大的困扰。
可穿戴设备无线跟踪眼压并提供实时药物递送，是青光眼治疗非常理想的方案。其中，隐形眼镜与人眼密切接触，是非常的理想监测、给药平台。然而，首先，隐形眼镜是一种灵活、轻便、弯曲和超薄的装置，面积极其有限，可谓是新版“核舟记”。要在隐形眼镜上安装由多模块组成的复杂治疗诊断系统极具挑战性，与标准二维微/纳米制造路线的兼容性较差。其次，隐形眼镜设备需要无线操作以提高患者的舒适度，但在有限的设备区域上，无线传感和传递模块之间的潜在交叉耦合会干扰他们的各自操作。
最后，在单个设备上同时满足检测灵敏度和按需给药也很困难，因为隐形眼镜的有限空间会限制传感器或给药模块的尺寸以实现有效操作。而就在今年5月17日，中山大学光电材料与技术国家重点实验室谢曦教授团队在Nature Communication期刊上发表了题为：Intelligent wireless theranostic contact lens forelectrical sensing and regulation of intraocular pressure的研究论文。该研究团队宣布他们突破了以上困难，发明了一种能无线感知眼压并能按需递送青光眼药物的隐形眼镜。这种柔性隐形眼镜无需电池，设计精巧，有望成为极具前景的青光眼治疗新系统。他们开发了一种集成的无线治疗诊断隐形眼镜（WTCL），用于在高风险眼压条件下进行原位眼压监测和电触发药物管理（图 1a）。WTCL 采用高度紧凑的结构设计和电路布局，可在隐形眼镜的弯曲和有限表面上高度集成眼压传感和按需传递模量，而不会遮挡视力（图 1b ）。眼压传感模块具有独特的LCR电路悬臂配置，其中每个夹有超软空气介电薄膜的电容传感板可以超灵敏地响应眼压变化，产生可检测的共振频率信号用于无线记录。药物递送模块则是利用高效的无线电能传输（WPT）电路（借助于电磁场或电磁波进行能量传递的一种技术），驱动涂有涂层的抗青光眼药物通过电离子透入疗法进入房水，这为药物传递和增强药物渗透角膜提供了一个高效而智能的电开关（图 1c ）。眼压传感器和药物递送模块时采用了不同的工作频率，实现两者的通道分离而不存在交叉耦合，以确保无线治疗隐形眼镜中不同模块的独立功能。WTCL 的微创、智能、无线和治疗诊断特性使该平台成为促进眼压管理和治疗急性闭角型青光眼的极具前景的工具。
当眼压增加时，与角膜共形接合的软性隐形眼镜可以有效地变形以将角膜缘的扩张传递到集成传感器电路，并且可以在角膜上局部施加外部刺激。WTCL将设计双层镜片结构，以有便于 LCR 电路和给药模块在隐形眼镜极其有限的空间上的集成（图 1d）。夹在两层镜片之间的空气膜与以悬臂结构为特征的 LCR 电路相结合，形成了眼压传感器，可以检测压力波动并无线传输。在眼压高风险条件下（IOP >21 mmHg），WPT 触发的离子电渗疗法能够有效地进行原位给药。
该设备的主要优点包括：（1）柔软、轻便、可重复使用、微创的特点以及无线操作与隐形眼镜平台兼容；(2) 紧凑的结构设计和电路布局，可在有限区域内实现眼压监测和按需输送模量的高度集成，不遮挡视线；(3) 合理的电路设计通过独特的悬臂式传感器结构实现灵敏的眼压监测，通过离子电渗疗法按需有效的眼部给药，独立的无线通道通过频率分离无需交叉耦合；(4)悬臂式电容传感器对压力敏感，这允许药物输送电路集成到有限的空间中，而不会阻塞 IOP 监测。由 IOP 驱动的电容板的轻微距离位移或角位移很容易引起显着的电信号。电容板之间的超软空气层的悬臂式设计即使在压力被位于电容板顶部的输送线圈部分缓冲的情况下，确保电容板的位移对压力依旧敏感。(5)全电接口的诊疗系统有利于信号的采集、处理、反馈和传输，以及可编程的按需给药。(6) 该器件的制造与现有的大规模和具有成本效益的制造工艺兼容，强调了其广泛应用的潜力。
2.可定制智能鞋垫[2]
一种智能鞋垫系统，能够识别正确的脚后跟抬高姿势，用于监测脚跟抬高运动，可以在没有医生的情况下进一步协助慢性踝关节不稳（CAI）康复。CAI患者进行的脚跟抬高运动的主要目的是加强PL肌肉。它把脚跟抬高事件划分为上升、保持和下降阶段，可以确定正确的脚跟抬高动作，并且可以识别出PL激活水平增加的姿势，目前可以进行包括实际CAI患者在内的临床研究。
能够通过蓝牙传输数据；算法简易，可以在任何智能设备上使用，无需人工操作。运动数据可以被提取并用于评估患者康复：跟踪最大踝关节俯仰和侧倾以评估运动范围；最大DL-EV数可指示PL耐力；执行上升阶段所需的时间可以代表敏捷性。作为一个平台，促进远程康复，为临床医生提供关于现场和家庭康复的宝贵信息，并可能成为医疗设备软件的基础。
3.血糖动态监测及给药系统[3]
目前市面上血糖的动态监测和胰岛素泵还是两个独立的产品，没有合为一体，但能够自动监测血糖并快速响应治疗糖尿病的闭环系统将顺应智慧医疗的大趋势，提高患者的生活质量。中山大学电子与信息工程学院、光电材料与技术国家重点实验室谢曦课题组在Advanced Science上发布了一项重磅成果。课题组首次研发出用于糖尿病的原位监测和治疗，基于 MN 平台的完全集成的可穿戴闭环系统（IWCS），用于实时和原位糖尿病监测和治疗（下图a ）。在该产品中，关键部件是介孔微针反向离子电渗葡萄糖传感器，它作为一种无痛方式穿透角质层，实现了葡萄糖提取和胰岛素输送的皮下物质交换。当 MMN 阵列与反向离子电渗疗法或离子电渗疗法相结合时，与自由扩散相比，葡萄糖提取或胰岛素输送可以显着增强并成为电可调。IWCS 由三个相连的模块组成：1) 介孔微针反向离子电渗葡萄糖传感器；2）作为集成记录和控制部分的柔性印刷电路板（FPCB）；3) 微针离子泳胰岛素递送模块（通过电触发的 MMN-离子电渗胰岛素递送）。该 IWCS 被证明可准确跟踪葡萄糖波动，并在糖尿病大鼠模型中响应释放胰岛素进行有效调节。MMN 的微创特性和可穿戴设计使该系统成为促进糖尿病治疗和改善患者生活质量的极具前景的平台。这是目前发表的第一款将动态血糖检测和给药结合起来的可穿戴诊疗系统。
4.检测新冠的可穿戴设备[4]
可穿戴电子设备可以持续监测生理信号，可用于早期发现无症状和症状前的 COVID-19 病例。斯坦福大学医学院和凯斯西方大学的 Xiao Li、Michael Snyder 及其同事在Nature Biomedical Engineering上撰文表明，智能手表数据——心率、每日步数和睡眠时间——可以检测新冠的无症状感染者。在一个5000+的数据库中，其中包含 32 名受感染者的数据（通过 Fitbits 和 Apple 手表等设备收集），探索了不同指标之间的相关性以检测异常生理。他们发现相对于之前的健康状态，新冠患者的静息心率升高以及心率相对于步数的升高。26 名 新冠阳性参与者在症状出现前 4 至 7 天产生异常生理信号；新冠阳性参与者中有 6 名在出现症状之前没有产生容易识别的生理信号。随着可穿戴设备产生越来越大的数据集，其对数据挖掘和基于机器学习的计算方法的依赖将会增加。这种对传感器数据与患者生理状态之间复杂联系的分析可能会产生以前未知的相关性从而导致更准确的预测。
5.可穿戴汗液传感器[5]
传统的汗液分析方法包括使用贴在皮肤上的纱布垫进行收集，然后使用台式仪器进行化学成分测定。尽管在实验室和临床环境中有用，但这些方法不能提供实时信息，并且它们的准确性受到收集、储存、运输和分析等多步骤过程中样品损失、污染和降解的限制。之前的可穿戴汗液传感器主要通过两种方法进行检测：
利用穿戴式传感器使用电化学电位和电流分析技术进行实时皮肤分析，缺点是有非理想形式的因子。该方法涉及复杂的硬件集合：用于信号生成的恒电位仪、数据传输的蓝牙以及用于供电的可充电电池。由于这些子系统难以小型化，安装在皮肤上的非理想尺寸和重量导致了其使用的局限性。
比色法，将结果对比色卡进行读数，但这种半定量操作范围狭窄、且仅适用于少量的汗液生物标志物。
2022年在Science Advance发表的一篇论文介绍了一种无电池的无线电子汗液传感平台；受生物燃料电池的启发，该平台将微流控平台与嵌入式比色测定相结合。由此在一个平台中结合了电子和微流控功能的优势，比其它产品更轻、更便宜、更小。可以为跟踪汗液流失、pH、乳酸、葡萄糖和氯化物提供了非侵入性的测量方法。
汗液乳酸是身体压力的一个指标，可以帮助识别从有氧状态到厌氧状态的转变，便于用户调整运动和工作状态；汗液葡萄糖可以作为跟踪血糖水平的一种手段，对于糖尿病人有重要意义；汗液氯化物、pH和平均出汗率提供有关电解质平衡、水合状态和整体健康的重要信息。此外，汗液的 pH 值会影响基于酶的电化学传感器的信号。因此，集成的 pH 传感器可以通过酶传感器的变化，以准确量化汗液葡萄糖和乳酸。该汗液传感器在运动手环等消费类可穿戴设备以及医用方面都有广泛而重要的应用前景。
小结
可穿戴设备是一个非常大而广的范畴，在本文中我们仅仅列出了很小的一部分应用并进行了探讨。不难发现，较为成熟的赛道一定是有广泛受众基础的赛道，且足够的市场空间也给了国产企业弯道超车的机会。但所谓的小赛道也不一定是真的小，细而垂的产品依然有逐鹿中原的可能，但玩家会更加聚拢。
新冠疫情收割了各地医保的余粮，DIP让未来高值耗材可能像自动售卖机里的可乐一样在医院出现，我们不禁思考医疗到底还能投什么。即使种植牙集采，口腔赛道依然火爆最重要的原因还是他的高毛利+消费+未被满足的潜在市场。而可穿戴设备兼具医疗与消费双重身份，为老百姓的健康监测、慢病管理提供了全天候的贴身服务，其现有市场、潜在市场以及我们还不知道的市场都甚为可观。且目前除了心脑血管疾病和创伤等突发性疾病以外，包括肿瘤在内的其他疾病都属于慢病，而慢病管理中各项生理参数的重要性不言而喻。
但科研可以星辰大海，投资却要脚踏实地。近两年当我们一次次以为到了隆冬结果发现才哪到哪的时候，投资更应该回归技术核心。好的技术从论文到电商可购买的产品需要漫长的时间，只有能穿越枪林弹雨、忍受漫漫孤寂的企业和投资机构才能杀出重围。
希望未来形形色色的可穿戴设备都像现在的运动手环一样，200多块钱就可以买到兼具性价比与性能的产品。
就如朴树歌中唱的那样：
我看见到处是阳光
快乐在城市上空飘扬
新世界来得像梦一样
让我暖洋洋
References：
[1]. Yang, C., Wu, Q., Liu, J., Mo, J., Li, X., & Yang, C. et al. (2022). Intelligent wireless theranostic contact lens for electrical sensing and regulation of intraocular pressure. Retrieved 18 August 2022, from https://www.nature.com/articles/s41467-022-29860-x
[2]. Kim, J., Kang, S., & Kim, S. (2022). A smart insole system capable of identifying proper heel raise posture for chronic ankle instability rehabilitation. Scientific Reports, 12(1). doi: 10.1038/s41598-022-14313-8
[3]. Li, X., Huang, X., Mo, J., Wang, H., Huang, Q., & Yang, C. et al. (2021). A Fully Integrated Closed‐Loop System Based on Mesoporous Microneedles‐Iontophoresis for Diabetes Treatment. Advanced Science, 8(16), 2100827. doi: 10.1002/advs.202100827
[4]. Ates, H.C., Yetisen, A.K., Güder, F. et al. Wearable devices for the detection of COVID-19. Nat Electron 4, 13–14 (2021). https://doi.org/10.1038/s41928-020-00533-1
[5]. Bandodkar, A., Gutruf, P., Choi, J., Lee, K., Sekine, Y., & Reeder, J. et al. (2022). Battery-free, skin-interfaced microfluidic/electronic systems for simultaneous electrochemical, colorimetric, and volumetric analysis of sweat. ScienceAdvances, 8(32),
https://www.science.org/toc/sciadv/8/32
[6]. Zhao, J., Nyein, H., Hou, L., Lin, Y., Bariya, M., & Ahn, C. et al. (2020). A Wearable Nutrition Tracker. Advanced Materials, 33(1), 2006444. doi: 10.1002/adma.202006444
文｜李乐宁、黄一丁
编辑｜韩孟卿
校对｜吕梦可
